指南共识 | 2025骨质疏松症中维生素D的专家共识（中国共识+国际评论）

来源：医脉通内分泌科

编/译：陈康教授 中国人民解放军总医院第一医学中心

1994年，世界卫生组织（WHO）将骨质疏松症定义为一种“进行性全身性骨骼疾病，其特征为骨量低和骨组织微结构恶化，从而导致骨脆性增加和骨折易感性增加”，它仍然是一个主要的公共卫生问题。骨质疏松症相关骨折是骨脆性增加的结果，这极大地降低了生活质量和寿命，并带来了巨大的社会和经济负担，尤其是在老年人中。中国50岁女性中，约 40.9% 在余生中会发生骨质疏松性骨折。骨质疏松性骨折与高发病率、高死亡率和生活质量下降相关。骨质疏松症治疗的目的是降低高风险患者发生脆性骨折的风险。

维生素 D 一直被认为对维持最佳骨骼健康、预防和治疗骨质疏松症至关重要。然而近年来，众多关于补充维生素 D 对绝经后女性预防骨折疗效的观察性研究和荟萃分析结果并不明确。因此，明确维生素 D 在骨质疏松症中的作用非常重要。本专家共识基于对相关临床证据的回顾，就骨质疏松症中维生素 D 的测量和治疗提出建议。

关键推荐：最佳检测方法/指标：血清 25 [OH] D 被确定为评估维生素 D 状态的最佳方法（1 级证据，强推荐）。

在人体中，皮肤是维生素 D 的天然来源。它由皮肤中的 7 - 脱氢胆固醇在太阳紫外线 B（UVB）辐射诱导的光反应中局部产生。维生素 D 在皮肤中合成后，进入血液循环，到达各种组织，包括肝脏、脂肪组织和肌肉。在肝脏中，维生素 D 代谢为 25 [OH] D（骨化二醇），这是维生素 D 的主要代谢产物。

血清 25 [OH] D 与一种特异性高亲和力转运蛋白维生素 D 结合蛋白（VDBP）结合后在血清中循环，游离水平相对较低。测量循环中的 25 [OH] D 被认为是评估个体维生素 D 状态的最佳方法。在肾脏中，25 [OH] D 进一步代谢生成具有生物活性的 1,25 - 二羟基维生素 D3，它在调节肠道钙和磷吸收方面发挥着重要作用。然而，它并不是临床维生素 D 状态的合适指标。

关键推荐：标准化问题：在缺乏标准化 25 [OH] D 检测方法的情况下，不同临床实验室的血清 25 [OH]D 水平可能无法比较（2 级证据，强推荐）。

多种技术广泛用于测量 25 [OH] D，但检测方法大致可分为两类：免疫分析法和色谱分析法。色谱分析法正逐渐成为评估维生素 D 状态的金标准检测方法，具有高特异性和高灵敏度。然而，用于定义正常维生素    D 状态范围的数据是通过免疫分析法获得的。不同检测方法测得的血清 25 [OH] D 水平差异很大。临床和研究实验室有必要使用标准化的 25 [OH] D 检测方法，包括应用标准参考物质，如美国国家标准与技术研究院（NIST）的标准物质，并参与维生素 D 外部质量评估计划（DEQAS）质量控制项目。因此，在缺乏标准化 25 [OH] D 检测方法的情况下，不能认为不同临床实验室的血清 25 [OH] D 值具有可比性。因此，最新的维生素 D 共识指出，在评估维生素 D 状态时，考虑检测方法的准确性和标准化非常重要。

维生素 D 缺乏是一个全球性问题，可能导致继发性甲状旁腺功能亢进、高骨转换、骨质流失和矿化缺陷，进而可能导致骨折。美国医学科学院（IOM）根据观察性骨密度（BMD）数据，将充足的 25 [OH] D 水平定义为≥50 nmol/L。一项对来自欧洲、南美洲、北美洲、亚洲和大洋洲 44 个国家的 168,389 名参与者的维生素 D 状态流行病学研究综述得出结论，不同研究中人群的平均 25 [OH] D 值差异很大（范围为 4.9 - 136.2 nmol/L），37.3% 的研究报告的平均值低于 50 nmol/L。因此，建议对维生素 D 缺乏高风险个体进行血清 25 [OH] D 检测以筛查维生素 D 缺乏。这包括患有影响维生素 D 代谢和吸收疾病的患者；骨质疏松症或佝偻病 / 骨软化症患者；有跌倒或非创伤性骨折病史的老年人；接受减肥手术的患者；患有衰弱性 / 慢性疾病的人；长时间在室内工作的人；肥胖或原发性甲状旁腺功能亢进患者；以及患有肉芽肿性疾病的患者。

关于循环中 25 [OH] D 补充到何种水平应被视为最佳或充足的血清水平存在争议。大多数内分泌学会认为，血清 25 [OH] D 浓度高于 75 nmol/L 对于实现健康益处是必要的。美国临床内分泌医师协会（AACE）实践指南建议，骨质疏松症患者的血清 25 [OH] D 维持水平≥75 nmol/L。加拿大骨质疏松协会和内分泌学会关于维生素 D 缺乏的指南声明也建议，骨质疏松症患者的 25 [OH] D 最佳水平≥75 nmol/L。与 AACE 指南一致，中国维生素 D 共识支持将血清 25 [OH] D 阈值设定为高于 75 nmol/L 作为充足水平，认为这一临界值对于实现健康益处是必要的，这也是我们应遵循的建议。相比之下，其他组织，包括 IOM 和英国国家骨质疏松协会，建议将 25 [OH] D 值≥50 nmol/L 视为充足。目前，50 nmol/L 这一数值已被欧洲主要国家接受。

维生素 D 缺乏会导致钙、磷和骨代谢异常。具体而言，维生素 D 缺乏会降低肠道从饮食中吸收钙和磷的效率，导致甲状旁腺激素（PTH）水平升高。一项综述评估了血清 25 [OH] D 浓度对多种健康结局的阈值，包括肢体功能、牙齿健康、跌倒风险、骨折和结直肠癌。对于所有终点，25 [OH] D 的最佳血清浓度从 75 nmol/L 开始，最佳范围在 90 - 100 nmol/L 之间。血清 PTH 水平与 25 [OH] D 呈显著负相关，在 25 [OH] D 水平为 75 - 100 nmol/L 的成年人中开始趋于平稳。与这一阈值一致，一项口服维生素D 的双盲随机对照试验的荟萃分析表明，血清 25 [OH] D 水平在 75 - 110 nmol/L 左右对预防髋部和非椎体骨折最为有益。有证据表明，将最佳阈值设定为 75 nmol/L 与肠道对钙的吸收增加有关。在缺乏维生素 D 的情况下，肠道只能从饮食中吸收 10% - 15% 的钙和约 60% 的磷。充足的维生素 D 可使钙和磷的吸收分别增加 30 - 40% 和 80%。因此，基于这些及其他研究，我们建议补充维生素 D 应使血清 25 [OH] D 水平维持在≥75 nmol/L，尤其是对于骨质疏松症患者。

许多研究为维生素 D 补充的潜在益处提供了证据，尤其是在特定人群中。研究表明，阳光照射不足的个体，如生活在高纬度地区或长期室内活动的人，维生素 D 缺乏的风险更高。此外，老年人皮肤合成维生素 D 的能力可能下降，补充维生素 D 后在骨密度和骨折预防方面有改善。另外，患有某些疾病，如骨质疏松症或吸收不良综合征的个体，也可从维生素 D 补充中受益，因为它有助于钙的吸收并支持骨骼健康。这些发现促使针对这些高风险人群进行有针对性的补充，以解决维生素 D 缺乏问题并促进整体健康。然而，最佳剂量以及与其他因素的潜在相互作用仍是持续研究和临床讨论的主题。

不同健康组织和指南对维生素 D 和钙的补充持不同观点。例如，美国预防服务工作组（USPSTF）认为，目前没有足够的证据推荐绝经后女性和老年男性常规补充这些营养素以预防骨折。USPSTF 得出结论，目前评估联合补充维生素 D 和钙对绝经前女性或无骨质疏松症或维生素 D 缺乏的男性预防骨折的相对益处和危害的证据不足。IOM 建议 50 岁以下人群的维生素 D 膳食摄入量为 600 IU，钙为 1000 mg。然而，每日补充超过 400 IU 的维生素 D 和超过1000 mg 的钙预防骨折的益处和危害尚不清楚。两项荟萃分析表明，在社区居住的成年人中补充维生素 D（无论是否同时补充钙）并不合适。另一项对 11 项维生素 D 单独补充（每日或间歇剂量 400 - 30,000 IU）的随机对照试验的系统评价和荟萃分析发现，补充维生素 D并不能降低任何骨折或髋部骨折的风险。此外，单独或联合使用钙和维生素 D 补充剂并不能改善健康绝经前女性的全髋或腰椎骨密度。最近，一项包括 311 名无骨质疏松症的社区健康成年人的双盲随机临床试验表明，与每日 400 IU 的维生素 D 相比，每日 4000 IU 或10,000 IU 的维生素 D 治疗 3 年，导致桡骨骨密度显著降低，因此高剂量维生素 D 补充对骨骼健康并无益处。内分泌学会的指南强调，对于有维生素 D 缺乏记录或因阳光照射有限而有维生素 D 缺乏高风险的个体，可能需要补充维生素 D。然而，他们也强调需要进一步研究以明确不同人群中补充维生素 D 的最佳剂量和潜在益处。这些研究反映了围绕这些补充剂使用的持续不确定性和复杂性，强调在考虑维生素 D 和钙补充时，特别是对于骨折风险较低的成年人，需要采取个性化和基于证据的方法。

与此同时，一些研究结果对维生素 D 和钙补充的普遍益处提出了挑战。大规模随机对照试验未能一致证明服用这些补充剂的个体骨折风险显著降低或总体死亡率改善。事实上，一些试验甚至报告了潜在危害，如某些人群中肾结石或心血管事件风险增加。例如，发表在著名医学杂志上的一项荟萃分析发现，在社区居住的老年人中补充维生素 D 和钙并不能显著降低髋部骨折风险。这些相互矛盾的结果导致人们对这些补充剂的广泛使用产生怀疑，并强调基于基线营养素水平和病史等因素进行个性化补充的重要性。

尽管关于这个问题的文献存在矛盾，但由于风险和成本较低，我们认为不应该阻止老年人补充钙和维生素 D。此外，除了骨折和跌倒，我们还应考虑维生素 D 对其他健康结局的影响。因此，我们建议对老年人补充钙和维生素 D 以进行骨折的一级预防。但对于 50 岁以下无骨质疏松症且维生素 D 缺乏风险较低的成年人，不建议每日补充超过 400IU 的维生素 D 和超过 1000mg 的钙，这与美国预防服务工作组（USPSTF）的建议一致。需要进一步研究来探讨维生素 D 补充剂对肌肉功能，尤其是对跌倒和骨折的可能益处。

关键推荐：老年人补充剂：对于 50 岁以上维生素 D 缺乏高风险的成年人，建议每日至少补充 1200mg 钙和 800IU 维生素 D（1 级证据，强推荐）。

补充剂使用后的检测：开始补充维生素 D 后 3 个月内，无需常规检测血清 25 - 羟维生素 D（25 [OH] D）水平（1 级证据，强推荐）

大型临床试验表明，对于健康的绝经后女性、之前行动自如的老年人，以及未因 25 [OH] D 缺乏、低骨密度或骨质疏松症而入选的健康中年和老年人，补充钙和维生素 D 对预防新发骨折并无效果。因此，钙和维生素 D 补充应针对骨折高风险个体，以及已证实存在或有维生素 D 缺乏高风险的人群。

多项针对高风险个体的临床随机对照试验（RCT）已证实了钙和维生素 D 补充对跌倒的影响。一些随机试验和荟萃分析发现，补充维生素 D 可降低跌倒风险。然而，最近一项针对老年人的 RCT 研究发现，每日补充 1000IU 或更高剂量的维生素 D 并不能预防跌倒。另外两项 RCT 研究记录表明，高剂量的维生素 D 甚至可能增加跌倒风险。证据得出了不同的结论，这可能是由于维生素 D 剂量差异、招募的维生素 D 缺乏或不足的参与者不同，以及其他设计特征的差异。这些发现导致了 2018 年 USPSTF 建议的改变，现在对于没有骨质疏松症或维生素 D 缺乏的老年人，USPSTF 不推荐补充维生素 D 来预防跌倒。

骨折是骨质疏松症最重要的后果。人们也对钙和维生素 D 对老年人骨折风险的影响进行了研究，包括住在机构中的活动不便者和社区老年居民。这些研究发现，补充维生素 D 和钙可降低老年女性髋部骨折和其他非椎体骨折的风险。一项汇总八项 RCT 研究（n = 30970）的荟萃分析发现，每日联合补充维生素 D 和钙可使总骨折风险显著降低 15%（相对风险（RR）=0.85；95% 置信区间（CI）：0.73 - 0.98），髋部骨折风险降低 30%（RR = 0.70；95% CI：0.56 - 0.87）。

相比之下，钙和维生素 D 联合补充对预防老年人髋部和其他骨折的疗效仍不明确。最近的钙和维生素 D 联合补充随机试验发现，治疗组和安慰剂组在髋部骨折或总骨折发生率上没有显著差异。Bolland 等人进行的一项系统评价和荟萃分析（n = 53537）发现，维生素 D 对总骨折（36 项试验；n = 44790；RR = 1.00；95% CI：0.93 - 1.07）或髋部骨折（20 项试验；n = 36655；RR = 1.11；95% CI：0.97 - 1.26）没有影响，这与 Zhao 等人的荟萃分析（n = 51145）结果一致。一项涉及 31022 名参与者的 11 项试验的汇总分析估计了治疗组中维生素 D 的实际摄入量，并与对照组进行比较，发现髋部骨折和非椎体骨折风险没有显著降低。然而，Bolland 等人的研究结果受到了质疑，因为他们排除了约 40% 关于维生素 D 和钙联合使用的高质量试验，并且人们担心维生素 D 剂量会使结果产生偏差。在对 Bolland 等人的荟萃分析进行重新分析时，纳入了推荐剂量为 800 - 1000IU 且依从性超过 50% 的研究，同时排除了大剂量年度维生素 D 给药的试验。结果表明，补充维生素 D 可使总骨折风险显著降低 14%（RR = 0.86；95% CI：0.75 - 0.98）。此外，对于足不出户、住在养老院或疗养院的老年人，通常建议补充钙和维生素 D，因为这些人群中维生素 D 缺乏和饮食钙摄入不足的情况很常见。维生素 D 补充也可能降低跌倒、髋部和非椎体骨折的风险，但剂量至少为每天 700IU。一项关于维生素 D 与骨折风险的荟萃分析发现，只有在给予每天 700 - 800IU 维生素 D 的试验中，维生素 D 才显示出抗骨折的效果。另一项对 29 项随机试验（n = 63897）的荟萃分析，这些试验的受试者年龄均在 50 岁及以上，结果表明，每天至少摄入 1200mg 钙和 800IU 维生素 D 对预防骨折和骨质疏松性骨质流失具有最佳治疗效果。双盲 RCT 研究表明，每天 800IU 的维生素 D 可改善下肢力量和身体平衡。先前的荟萃分析和针对老年人（年龄≥65 岁）的国际指南支持每天摄入 800 - 1000IU 的维生素 D，较低剂量被认为无效。鉴于这些研究，我们建议对于 50 岁以上维生素 D 缺乏高风险的成年人，每日摄入 1200mg 钙和 800IU 维生素D。这一阈值与目前大多数欧洲指南以及美国医学科学院（IOM）的维生素 D 推荐一致。

补充后检测：开始补充维生素 D 后 3 个月内，无需常规测量血清 25 [OH] D（1 级证据，强推荐）。

血清 25 [OH] D 可反映维生素 D 治疗的效果。25  [OH] D 的半衰期为 15 - 20 天，在标准剂量（800 - 2000IU）补充 3 - 4 个月后达到稳定水平。因此，在标准剂量治疗后，应至少 3 个月后再检测血清 25 [OH] D。服用高于 “可耐受最高摄入量” 的高剂量维生素 D 的患者，应监测其血清 25 [OH] D 水平。

维生素 D 与钙联合使用会增加健康绝经后女性患肾结石的风险。妇女健康倡议（WHI）试验发现，健康绝经后女性摄入维生素 D 和钙后，肾结石的发生率增加了 17%。此外，连续 7 年每日补充钙加维生素 D 与自我报告的尿路结石数量增加有关。一项纳入 11 项 RCT 研究（n = 51419）的系统评价表明，单独补充维生素 D 或联合钙补充对全因死亡率、心血管疾病或癌症的发生率没有显著影响，但与肾结石发生率增加有关。

单次大剂量补充维生素 D 有显著增加跌倒和骨折风险的可能性。一项临床试验发现，每年大剂量补充维生素 D（500,000IU）与更高的跌倒相关事件发生率有关。另一项近期研究显示，高剂量补充维生素D 会降低桡骨和胫骨的骨密度，这对骨骼健康有害。在社区居住的老年女性中，每年 500,000IU 的维生素 D 补充显著增加了 70 岁及以上女性跌倒和骨折的风险。在一项每月给予 60,000IU 维生素 D 的RCT 研究中，也观察到跌倒风险增加。因此，高剂量间歇补充维生素 D 不是一种理想的给药方案。

为了确定心血管疾病与血清 25 [OH] D 水平之间的关系，大型维生素 D 评估研究对 50 - 84 岁的成年人每月给予 100,000IU 的维生素 D，持续 3.3 年，发现其对心血管疾病事件没有影响，这与一项针对绝经后女性的协作荟萃分析结果一致。同时，许多研究也发现，补充维生素 D 与降低主要不良心血管事件无关。

然而，一项大型观察性研究表明，血清 25 [OH] D 水平与心血管疾病呈反向 J 形关系，即水平越低风险越高。对妇女健康倡议钙 / 维生素 D 补充研究的重新分析发现，无论是否补充维生素 D，钙补充剂都会适度增加心血管事件的风险，尤其是心肌梗死。最终，是否补充维生素 D 和钙来预防骨折应根据具体情况，在医疗保健专业人员的建议下做出决定，同时考虑个体独特的健康状况和偏好。

关键推荐：钙和维生素 D 状态：维生素 D 缺乏的患者在开始抗骨吸收治疗前，充足的钙摄入和维生素 D 状态至关重要（2 级证据，弱推荐）。

在使用强效抗骨吸收药物（如静脉注射双膦酸盐或地诺单抗）之前，这一点尤为重要，因为这些药物可能会使严重维生素 D 缺乏的患者出现低钙血症。因此，在开始静脉注射双膦酸盐和地诺单抗治疗时，应保证充足的钙和维生素 D 摄入，以将低钙血症的风险降至最低。在绝经后女性中，发现腰椎和股骨颈的骨密度增加与血清 25 [OH] D 呈正相关，这表明阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症的成功程度可能取决于患者的维生素 D 状态。一项比较维生素 D 缺乏者和维生素 D 充足者接受双膦酸盐治疗的研究发现，发生骨折的调整优势比为 1.77（95% CI：1.20 - 2.59），这表明在骨密度变化和抗骨折疗效方面，最佳的维生素 D 补充可能是使抗骨吸收药物发挥最大作用所必需的。研究表明，补充维生素 D 或双膦酸盐与骨化三醇联合使用，与脊柱和股骨颈部位骨密度的显著增加有关。维生素 D 和钙是地诺单抗联合治疗所必需的，地诺单抗可阻止钙的流失、抑制骨吸收并增加骨密度。对 880 名接受抗骨吸收药物治疗 2 年的患者进行的骨质疏松症临床反应不足的发生率和特征（ICARO）研究发现，未补充钙和维生素 D 是抗骨吸收反应不佳的主要决定因素之一。然而，另一项针对 1000 名绝经后女性的 RCT 研究发现，基线时的维生素 D 状态不会影响髋部或脊柱对治疗的骨密度反应。也有报道称，雷洛昔芬治疗开始时的维生素 D 状态不会影响随后与胆钙化醇和钙联合给药时的骨密度反应。尽管存在相互矛盾的数据，但基于生理合理性、RCT 数据以及补充带来的危害较小，专家小组认为，维生素 D 缺乏的患者在使用抗骨吸收药物之前，充足的钙摄入和维生素 D 状态是必要的。然而，需要更多关于维生素 D 与抗骨质疏松症药物联合使用疗效的数据，尤其是前瞻性研究的数据。

适当剂量的钙和维生素 D 已被证明在预防和治疗骨质疏松性骨折方面是安全有效的。本专家共识广泛回顾了关于维生素D 争议性话题的文献，以便更好地阐明和总结不同风险人群，尤其是骨质疏松症患者维生素 D 缺乏的测量、诊断和治疗方法。

然而，本共识存在一些局限性。专家共识的建议受到以下因素的限制：大多数研究在 25 [OH] D 基线水平、使用剂量、是否需要同时补充钙以及随访时间等方面存在缺陷。人群、研究设计和结果的异质性也是一个问题。25 [OH] D 检测方法的巨大差异仍有待进一步明确。此外，我们排除了非英文文章和仅以摘要形式发表的研究，并且由于研究数量较少，我们无法评估发表偏倚。

总之，未来的随机对照试验研究需要更严格的方法，以减少检测变异性、确定维生素 D 缺乏的合适阈值，并明确筛查的有效性以及最可能受益的亚人群。

上述共识是通过中国专家之间的讨论达成的。为了就这一问题收集更广泛的意见，我们还邀请了中国以外的专家对本共识中包含的几个争议性问题发表评论。

Q1

补充维生素 D 剂量对糖尿病、癌症和心血管疾病等非骨骼健康的影响有哪些证据？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：有报道称维生素 D 水平低与糖尿病、癌症和心血管疾病风险增加有关。然而，干预试验的结果并不明确。主要问题是要排除反向因果关系，而对于这些非骨骼效应中的每一种，反向因果关系仍不明确。

糖尿病：在胰岛 β 细胞上发现了维生素 D 受体，动物模型表明其激活参与了胰岛素分泌的调节，因此维生素 D 状态与血糖之间存在合理的生理联系。

前瞻性流行病学研究表明，维生素 D水平低与现患糖尿病（1 型和 2 型）有关，其他研究也显示 2 型糖尿病的发病风险增加。也有报道称维生素 D 水平与糖化血红蛋白（HbA1c）呈负相关。然而，缺乏随机对照试验（RCT）证据支持补充维生素 D 和（或）钙，相关试验结果有正有负，且以阴性结果为主。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：在此我不会提及大量显示维生素 D 与这些疾病有关的观察性研究。

糖尿病：据我所知，目前没有关于预防 1 型糖尿病的 RCT 研究。关于 2 型糖尿病，没有确凿的证据支持使用维生素 D 补充剂来预防或治疗 2 型糖尿病。

癌症：目前没有足够的证据支持使用维生素 D 补充剂来预防癌症。对于癌症患者的治疗也是如此。然而，所有维生素 D 明显缺乏（<50nmol/L）的患者都应该接受维生素 D 补充。

心血管疾病：补充维生素 D 对血压没有明显影响。系统评价和荟萃分析未显示补充维生素 D 对心血管疾病和（或）其危险因素有影响。

一般来说，在所有这些情况下，治疗维生素 D 缺乏的原则是必要的。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：问题 1 和 2 的答案：在使用维生素 D 之前评估其水平非常重要，不仅要评估一次，还要定期监测。过量的维生素 D 会对肾脏造成严重损害，如果维生素 D 水平过高，额外补充钙可能会加剧潜在的损害。在过去几年里，甚至在 2019 冠状病毒病（COVID - 19）期间，补充维生素 D 变得非常流行。不幸的是，一些医生遵循不明确的建议，给患者推荐极高剂量的维生素 D。他们认为这是在帮助患者，但实际上却适得其反。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：通过 PubMed 检索发现，以下文章表明维生素 D 对心力衰竭没有影响。维生素 D 也不能预防糖尿病。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：截至 2020 年 12 月，前瞻性试验没有提供相关证据。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：维生素 D 缺乏与糖尿病、癌症和心血管疾病的发生之间存在病理生理联系。尽管如此，随机对照试验和荟萃分析中关于补充维生素 D 对糖尿病和心血管疾病发生的益处的证据不足。目前，有两项正在进行的随机对照试验 [FIND、国际复方制剂研究 3（TIPS - 3）和维生素 D 与 2 型糖尿病研究（D2d）]，它们将很快为补充维生素 D 的益处提供更有力的证据。关于对癌症的影响，已有一些可能的益处被报道。VITAL研究的数据最近已发表，该研究包括 25871 名成年人，随机分为每日服用 2000IU 维生素 D 或安慰剂组，平均随访 5.3 年。在心血管事件或癌症发生率方面未发现差异，但维生素 D 组随时间推移癌症死亡率显著低于安慰剂组 [风险比（HR）0.79；95% 置信区间（CI）：0.63 - 0.99]。

Q2

绝经后骨质疏松女性补充维生素 D 时是否有必要同时补充钙？钙、维生素 D 以及同时补充钙和维生素 D（CaD）之间有何区别？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：一般建议骨质疏松症患者补充钙和维生素 D 的复合制剂，而且大多数骨骼保护药物（抗骨吸收药物和促骨形成药物）的随机对照试验都是与这些制剂同时使用的。联合治疗可以降低继发性甲状旁腺功能亢进的风险，并且已被证明可以减少住在养老院的老年人的股骨骨折。有趣的是，一项对 33 项涉及 51145 名参与者（大多为社区居民）的随机试验的荟萃分析显示，补充钙和（或）维生素 D 并没有降低髋部骨折的发生率，2019 年的一项更新的荟萃分析也有类似发现。各种研究的一个重要局限性是，基线维生素 D 水平通常 > 50nmol/L（只有 4 项试验的基线测量值 < 25nmol/L），而且维生素 D 是作为单一疗法使用，而非与钙联合使用，而人们认为联合使用时效果会更好。相反，单独补充钙在二次分析中与心肌梗死风险增加有关，这引发了关于最佳剂量的争议。此外，大剂量补充维生素 D 也与跌倒风险增加有关。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：对于绝经后骨质疏松女性，建议确保每日总钙摄入量达到 1200mg（包括饮食和补充剂，补充剂不超过 1000mg），维生素 D 摄入量为 600 - 800IU，这对预防髋部骨折尤为重要。包括我在内的大多数临床医生会建议联合补充钙和维生素 D 来治疗这些女性，而不是单独补充其中一种。我在此没有列出关于这个问题的众多随机对照试验的参考文献。一般来说，口服维生素 D 的吸收不是问题，我们临床医生通常更倾向于使用胆钙化醇。对于钙，我们通常使用碳酸钙（随餐服用）或柠檬酸钙（空腹服用）。对于正在服用某些药物（如质子泵抑制剂）的患者，更倾向于使用柠檬酸钙。如果每日钙补充剂超过 500mg，我们建议分次服用。在我们国家，临床医生既会使用钙和维生素 D 的复合制剂，也会将它们作为单独的药物使用。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：请查看我对问题 1 的回答。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：联合补充似乎最有效。然而，上述所有数据表明，目前还无法给出强有力的推荐。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：目标应该是每日摄入 800IU 维生素 D 和总钙量 1000mg。只有在饮食中钙含量较低时才额外补充元素钙。这仅适用于西方人群，因为来自亚洲的数据尚不充分。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：不同的随机对照试验表明，同时补充钙和维生素 D，维生素 D 对骨密度和骨折风险的改善效果最佳。

Q3

考虑到年龄、种族、体重指数和地理位置的差异，如何定义维生素 D 缺乏？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：维生素缺乏的定义（根据血清水平）在这些类别中是相同的（一般 < 50nmol/L），但人们认识到，维生素 D 不足 / 缺乏在老年人、非洲和亚洲裔人群以及体重指数较高的人群中更为常见。每日维生素 D 摄入量的建议会根据年龄和维生素 D 不足 / 缺乏的程度而有所不同（例如，在澳大利亚，轻度维生素 D 缺乏者每天摄入 1000 - 2000IU，中度至重度缺乏者每天摄入 3000 -      5000IU，持续 6 - 12 周 ，或者每月服用 50000IU，持续 3 - 6 个月）。肥胖与维生素 D 在多余脂肪组织中的储存有关，患者可能需要更高剂量的补充才能达到相同的血清水平。

由于皮肤对紫外线（UV）照射的天然屏障以及维生素 D 受体可能存在的多态性，不同种族之间可能存在差异。不同种族的患者是否 “需要” 不同的血清维生素 D 水平来达到最佳健康状态尚不清楚，因此遵循当前的标准指南仍是最佳做法。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：对于骨骼健康而言，维生素 D 缺乏最好定义为血清 25 [OH] D 浓度低于 50nmol/L。对于其他非骨骼疾病，相关证据更少，因此这些疾病的最佳维生素    D 水平尚未确定。

关于特定的非白种人种族群体（深色皮肤、黑人）来定义不同的维生素 D 水平，相关证据非常稀少，这还涉及不同地区现有检测方法的问题。关于维生素 D 或钙对非白种人受试者的影响，相关证据也很少。需要强调的是，鉴于矿物质代谢存在显著的种族差异，我们不能将一个种族 / 民族的研究结果应用于其他种族 / 民族。

必须指出的是，本问题中提到的这些情况都属于可能导致维生素 D 不足 / 缺乏风险较高的因素：

通常公认的充足 / 不足 / 缺乏的定义浓度如下：

在临床试验中，为预防骨折，25 [OH] D 作为试验终点的定义范围在 70 - 100nmol/L，甚至更高。然而，这不应被用于定义充足 / 缺乏状态。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：有证据表明，维生素 D 缺乏在世界许多地方可能是一个重大的公共卫生负担，主要是由于缺乏日照。特别是在这个类似 “心理冰河时代” 的封锁时期，老年人被建议待在家中，我们可以预见到全球范围内会出现严重且前所未有的维生素 D 缺乏，并带来严重的病理后果（如骨质疏松症等）。一项横断面研究的荟萃分析报告了全球普遍存在的维生素 D 不足情况。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：体重较大的人比体重较轻的人需要更多的维生素 D。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：在西方国家，成人和儿童中，维生素 D 缺乏定义为血清 25 [OH] D <25nmol/L，维生素 D 不足定义为血清 25 [OH] D 27.5 - 50nmol/L。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：尽管众所周知，维生素 D 水平会受到年龄、肤色、肥胖程度或根据纬度不同的日照程度的影响，但并没有针对这些不同情况定义不同的 25 [OH] D 临界值来界定维生素 D 缺乏。此外，关于普通人群中最佳的血清 25 [OH] D 浓度仍存在争议，因此对于界定维生素 D 缺乏的水平也没有达成共识。对于用于定义 25 [OH] D 最佳水平的证据也存在争议，有些人基于对骨骼健康的影响来提出建议，而另一些人则使用间接因素，如会使甲状旁腺激素升高的维生素 D 水平。

Q4

为预防骨折而进行的维生素 D 补充是否应该继续？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：维生素 D 缺乏与不良骨骼后果之间的关系已得到充分证实。如上文所述，关于补充维生素     D 预防骨折的荟萃分析并未显示出益处（然而存在明显局限性），大多数研究纳入的患者基线值正常。然而，大多数骨质疏松症的干预研究都是将维生素 D 与钙联合治疗，因此，为了获得最佳效果，重复试验条件在本质上是合理的目标。一般来说，继续补充维生素 D，使血清水平达到 50 - 75nmol/L，并维持正常的钙和甲状旁腺激素（PTH）水平，这与试验数据和不同国际学会的建议是一致的。鉴于标准剂量下成本低、副作用少，继续补充似乎是合理的。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：我理解这个问题指的是骨折发生后是否继续补充维生素 D。虽然没有证据表明维生素 D 对骨折愈合有影响，但确保适当的营养措施很重要，包括达到最佳的维生素 D 状态，因为维生素 D 缺乏的患病率较高，而且高达 1000IU / 天的剂量毒性较低。此外，对于有过骨折的患者，继续采取相同的预防措施以预防未来骨折是合理的。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：根据最近的一项系统评价和荟萃分析，无论是间歇性还是每日标准剂量单独补充维生素 D，都与降低骨折风险无关，但每日同时补充维生素 D 和钙是更有前景的策略。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：妇女健康倡议（WHI）研究表明，如果平均服用钙和维生素 D7 年，髋部骨折风险会有临界显著降低。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：应该继续。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：我认为这个问题没有必要回答，因为在第五条关键建议中已经对此进行了广泛讨论。

Q5

在骨质疏松症的治疗中，需要补充多少剂量的维生素 D 才能使 25 [OH] D 达到足够水平？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：随机对照试验中维生素 D 的补充剂量各不相同，从每天 400IU 到每月 50000 - 500000IU 不等。血清维生素 D 水平的升高并不总是一致报道。从临床经验来看，个体对维生素 D 补充的反应以及血清水平的升高存在差异。重要影响因素包括吸收问题（如炎症性肠病、乳糜泻和其他胃肠道疾病）、同时服用某些已知会影响吸收、分布或代谢的药物（如人类免疫缺陷病毒（HIV）药物、考来烯胺、抗癫痫药、环孢素、利福平、口服雌激素）以及维生素 D 受体的多态性。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：这是一个针对骨质疏松症患者的具体问题，对于这类患者，测定血清 25 [OH] D 浓度是合理的。此后，应根据初始评估结果决定维生素 D 的补充剂量。胆钙化醇是首选。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：对于维生素 D 的最佳血浆水平尚无共识，很明显，普通人群的血液 25 [OH] D 水平似乎常常低于推荐范围，在一些特殊人群亚组中，如足不出户的人，该水平尤其低。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：没有达成共识。根据上述内容，我认为 1000 - 2000IU 应该可以。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：每天口服 800IU 是合适的。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：如果存在维生素 D 缺乏，应每周给予 50000IU 的维生素 D，持续 8 周，之后口服维持剂量，每天 800 - 1500IU。

Q6

摄入超过当前参考摄入量的维生素 D 会导致中毒吗？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：有数据表明维生素 D 补充过量会产生不良影响。可能会出现高钙血症和高钙尿症，并导致一系列继发效应（如恶心、脱水、肾结石和肾毒性）。

如上文所述，在高剂量补充维生素 D 的老年人随机对照试验中，高剂量维生素 D 补充与跌倒风险增加有关。与此问题相关的是，最近一项试验表明，补充维生素 D 剂量超过 200IU / 天并不能预防社区居住老年人跌倒。实际上，在该研究中，与每天服用 1000IU 的参与者相比，每天仅服用高达 4000IU 的参与者出现了更差的结果，如住院时间或死亡时间。值得注意的是，该研究未测量维生素 D 的实际血液水平。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：维生素 D 的中毒剂量尚不明确。已定义健康成年人每天维生素 D 的可耐受最高摄入量为 4000IU。然而，对于有维生素 D 补充指征的患者，可能会使用更高剂量。在这种情况下，应监测大剂量维生素 D 的使用情况以避免中毒。中毒通常是由于维生素 D 使用不当导致的。最后，循环维生素 D 浓度高于 220nmol/L 时可能存在中毒风险。因此，在通常推荐的骨质疏松症治疗剂量下，一般不会发生中毒。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：请查看我对问题 1 和 2 的回答。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：我找到的一项研究表明，即使服用高于推荐剂量的维生素    D，目前的剂量导致中毒的风险也极低或几乎没有。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：每天剂量 > 4000IU 会导致中毒。只有当血清 25 [OH] D>300 - 375nmol/L 时才会出现高钙血症。新的中毒指标包括每天服用 4000IU 维生素 D 时骨量增加流失、跌倒增加和骨折增加。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：没有证据表明，单独服用明显高于推荐剂量（4000IU）的维生素 D 补充剂，除了会导致高钙尿症外，还会产生其他不良影响；与口服钙同时服用时，除了会增加肾结石风险外，也没有其他不良影响。

Q7

是否有必要通过测量血清 25 [OH] D 来常规监测维生素 D 补充情况？

专家意见 1（理查德・J・麦基萨克博士和贾斯娜・阿列克索娃博士）：对于维生素 D 水平不足且已处方补充剂的患者，建议评估血清维生素 D 水平，以确保其有足够的升高。这对于维生素 D 缺乏高风险患者和（或）脆性骨折风险增加的患者尤为重要。患有胃肠道疾病和吸收异常的患者，其血清维生素 D 水平可能无法如预期升高，可能需要寻求其他给药途径。此外，剂量需求会受到季节影响，因此在冬季和夏季监测血清维生素 D 水平，可能会发现为达到最佳血清水平所需的剂量有所不同。

专家意见 2（迪达克・毛里西奥博士）：对于没有维生素 D 不足或缺乏且服用通常推荐剂量（600 - 800IU / 天）的人，无需进行监测。对于血清维生素 D 水平 < 50nmol/L 的人，合理的做法是监测（3 - 4 个月）血清维生素 D 水平，至少直到达到充足水平。

专家意见 3（安德烈・P・索默博士）：绝对有必要，而且要持续监测（请查看我对问题 1 和 2 的回答）。

专家意见 4（约书亚・I・巴齐莱博士）：我认为开始时应每 3 - 4 个月检测一次服用特定剂量维生素 D 后的血清 25 [OH] D 水平。一旦水平稳定，每年检测一次就足够了。

专家意见 5（约翰・C・加拉格尔博士）：无需监测血清 25 [OH] D，因为每天 800IU 的剂量会使血清 25 [OH] D 超过 50nmol/L。但患有胃肠道问题（如胃肠旁路手术、吸收不良）的患者除外。

专家意见 6（大卫・贝奈赫斯博士）：目前没有确凿证据表明监测服用维生素 D 补充剂的骨质疏松症患者的维生素 D 水平有益。按照推荐剂量补充维生素 D 时，监测并不能排除中毒的可能性，仅能用于排除补充剂量不足的情况。

这是一份临床专家共识，重点关注了维生素 D 缺乏的评估和治疗对象以及方法，特别是针对骨质疏松症患者。我们关于维生素 D 使用的建议列在BOX 1 中。在未来的流行病学、临床和经济学研究中，仍有许多问题亟待解决。

BOX 1 维生素 D 补充的关键建议：